Метаболический синдром

Автор: http://www.eurolab.ua/

23 Февраля 2011

Метаболический синдром представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных нарушений: чувствительности тканей к инсулину, углеводного, липидного, пуринового обмена, абдоминального ожирения и артериальной гипертензии. Распространенность метаболического синдрома, по данным разных авторов, составляет 5-20%.

Согласно рекомендациям Рабочей группы ВОЗ, основные клинические критерии, на основании которых можно предположить наличие метаболического синдрома у пациента - это нарушение углеводного обмена разной степени (от нарушенной толерантности к глюкозе до сахарного диабета типа 2, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия - повышение уровня триглицеридов, холестеринов ЛПНП и снижение холестеринов ЛПВП, висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, микроальбуминурия, гиперурикемия, нарушения гемостаза. При нарушенной толерантности к глюкозе или сахарного диабета типа 2 достаточно двух из перечисленных симптомов для диагностики метаболического синдрома, а при отсутствии нарушения углеводного обмена рекомендуется оценить чувствительность тканей к инсулину.

Выделение метаболического синдрома, не осложненного сахарного диабета типа 2, имеет важное клиническое и прогностическое значение. При адекватной патогенетической терапии метаболического синдрома такого течения возможны обратное развитие патологических процессов и предотвращение прогрессирования метаболического синдрома и его исход.

Этиология и патогенез.

Основными этиологическими факторами метаболического синдрома являются генетическая предрасположенность, избыточное потребление жиров и гиподинамия.

Ведущая роль в патогенезе метаболического синдрома принадлежит инсулинорезистентность, вызванной ею компенсаторной гиперинсулинемии, которая:

снижает чувствительность инсулиновых рецепторов, вследствие чего глюкоза и жиры, поступающие с пищей, депонируются жировой тканью;
подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию висцерального ожирения;
истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе, а впоследствии и к сахарному диабету типа 2. При висцеральном ожирении адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени, что в сочетании с повышением уровня глюкозы в крови приводит к увеличению синтеза в печени тригилцеридов, апо В, ЛПОНП, ЛПНП. Снижается также содержание ЛПВП.

В условиях инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов. При этом повышается секреция вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана) и снижается секреция вазодилататоров (оксида азота и простациклина), что способствует развитию артериальной гипертензии.

Гиперинсулинемия, воздействуя на гипоталамические ядра, повышает активацию симпатической нервной системы и снижает активность парасимпатической, что приводит к увеличению сердечного выброса, ЧСС, снижает вариабельность сердечного ритма. Это способствует повышению общего периферического сосудистого сопротивления.

Инсулин, связываясь со специфическими рецепторами в области гипоталамических ядер, вызывает повышенную секрецию кортикотропин-рилизинг гормона, который запускает каскад эндокринных нарушений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, приводя к повышенной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Гиперинсулинемия вызывает задержку натрия почками и развитие гиперволемии.

Инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, сужая их просвет, что еще более повышает общее периферическое сосудистое сопротивление.

Адипоциты висцеральной жировой ткани при ожирении в избытке синтезируют ряд гормонально-активных веществ: лептин, свободные жирные кислоты, ФНО-а, инсулиноподобный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1), ангиотензиноген, ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены.

Лептин - гормон, продуцируемый только адипоцитами висцеральной жировой ткани. В норме он регулирует чувство насыщения. Однако при метаболическом синдроме, несмотря на повышенное его содержание в крови, утрачивается чувствительность гипоталамических центров к нему и развивается относительная лептинорезистентность. Лептин оказывает подобное инсулину влияние на симпатическую нервную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

При инсулинорезистентности снижается активность фибринолитической системы за счет повышенного содержания в крови ИАП-1, который усиленно вырабатывается в эндотелии, адипоцитах, печени, клетках мышечной ткани и высвобождается из тромбоцитов. Это создает предрасположенность к тромбозу и способствует ремоделированию сосудов, образованию атеросклеротических бляшек. Гипергликемия, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия, нарушения фибринолиза создают условия для раннего развития атеросклероза.

Некоторые эндокринные заболевания, например болезнь или синдром Иценко-Кушинга и феохромоцитома, протекают с инсулинорезистентностью, которая в этих случаях обусловлена гиперкортизонемией. Известны и описаны также редкие моногенные синдромы, сопровождающиеся инсулинорезистентностью, которые ассоциируются с мутацией гена рецепторов к инсулину. Тип А инсулинорезистентность характеризуется триадой симптомов: инсулинорезистентность, acantosis nigrica и гиперандрогения. При этом типе инсулинорезистентность также часто встречается поликистоз яичника. Этот синдром чаще встречается у высоких молодых женщин со склонностью к гирсутизму и нарушению репродуктивной функции. При этом синдроме снижено абсолютное число рецепторов к инсулину.

Инсулинорезистентность типа В обусловлена наличием антител, блокирующих инсулиновые рецепторы. Клиническая картина проявляется артралгией, алопецией, увеличением слюнных желез, протеинурией и наличием антител к ДНК и клеточным ядрам. Этот тип инсулинорезистентности чаще встречается у пожилых женщин с иммунной патологией.

Синдром Rabson-Mendenhall обусловлен дефектом инсулиновых рецепторов. Основные его клинические симптомы: дисплазия зубов, преждевременное половое созревание, дистрофия ногтей.

Синдром семейной инсулинорезистентности, соматических нарушений и гиперплазии эпифиза проявляется гипергликемией вплоть до кетоацидоза, несмотря на высокий уровень инсулина. У больных отмечаются преждевременное половое созревание, гирсутизм, раннее прорезывание зубов и неправильный их рост.

Синдром Вернера - это аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся высоким уровнем гипергликемии и инсулина, задержкой роста, алопецией, преждевременной сединой, катарактой, гипогонадизмом, атрофией мышц и часто саркомой.

Принципы лечения. Лечебные мероприятия должны быть направлены на основные патогенетические звенья метаболического синдрома, влияющие на его прогрессирование и являющиеся фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Иногда метаболический синдром протекает с преобладанием нарушения либо углеводного, либо липидного обмена, но чаще бывает их сочетание.

В случае преобладания изменений углеводного обмена (нарушение толерантности к углеводам), отсутствия достаточного эффекта медикаментозной терапии и высокого риска развития сахарного диабета или атеросклероза показаны препараты, влияющие на чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен периферического действия. При декомпенсированном сахарном диабете типа 2 назначают сахаропонижающие препараты, стимулирующие секрецию инсулина. Преобладание в клинической картине метаболического синдрома дислипидемии может служить основанием для гиполипидемической терапии. Показания к ней определяются степенью сердечно-сосудистого риска и критическим уровнем основных показателей липидтранспортной системы. Важным условием терапии, направленной на улучшение углеводного и липидного обмена, является достижение целевого уровня глюкозы и показателей липидтранспортной системы, что снижает степень риска сахарного диабета, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний и повышает продолжительность жизни больных.

Лечение артериальной гипертензии относится к патогенетической терапии метаболического синдрома, поскольку, как уже отмечалось выше, она может вносить определенный вклад в формирование и прогрессирование данного синдрома. При этом необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен. Преимуществом должны пользоваться лекарственные средства, по крайней мере нейтрально действующие на обменные процессы; еще лучше, если они будут обладать свойством снижать инсулинорезистентность и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Недопустимо применять препараты с заведомо известным негативным влиянием на инсулинорезистентность и метаболические процессы. Еще одним из важных условий антигипертензивной терапии является достижение целевого уровня артериального давления - ниже 140/90 мм рт. ст. (и для больных сахарным диабетом - ниже 130/85 мм рт. ст.), так как именно при этом условии наблюдается меньше сердечно-сосудистых осложнений.

Один из видов патогенетической терапии метаболического синдрома - лечение ожирения и, прежде всего, немедикаментозные мероприятия: умеренная гипокалорийная диета с дефицитом 500-600 ккал/сут, сниженное содержание жиров в пище до 20-30 %, гиполипидемическая направленность диеты (допустимое содержание насыщенных жиров не должно превышать 10%), повышенная физическая активность, которая способствует более выраженному снижению массы тела и позволяет сохранить ее на достигнутом уровне.

При неэффективности немедикаментозных мероприятий назначают медикаментозную терапию ожирения. Показания к ее применению: индекс массы тела более 30 кг/м², индекс массы тела более 27 кг/м² в сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа и факторами риска (дислипидемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет типа 2).

Аноректические средства вследствие их системного действия и способности повышать системное артериальное даление, в т.ч. и в легочной артерии, не рекомендуются больным с метаболическим синдромом, так как у них достаточно высок риск сердечно-сосудистых осложнений. Больным показаны препараты периферического действия, не дающие системного эффекта. Наиболее изученным препаратом с доказанной высокой эффективностью и безопасностью в настоящее время является орлистат (ксеникал). Он ингибирует желудочно-кишечную липазу, вследствие чего около 30% триглицеридов пищи не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению только с диетой. Ингибирование липазы имеет место только в ЖКТ, но не системно. Препарат вызывает собственный дополнительный гиполипидемический эффект, поскольку, подавляя активность липазы ЖКТ, он снижает количество свободных жирных кислот в кишечнике, тем самым уменьшая растворимость и всасывание холестерина.

Лекарственные средства, воздействующие на инсулинорезистентность, углеводный и липидный обмен. Одним из таких лекарственных средств является акарбоза (глюкобай). Акарбоза подавляет активность а-глюкозидаз - сахаразы, мальтазы, глюкоамилазы - ферментов, которые способствуют расщеплению сложных cахаров, поступающих с пищей. Таким образом, акарбоза уменьшает всасывание глюкозы и других простых cахаров в тонкой кишке. Это приводит к снижению постпрандиальной гликемии и не сопровождается повышенной секрецией инсулина, что и способствует снижению массы тела, повышению чувствительности тканей к инсулину и снижению артериального давления.

Метформин - гипогликемический препарат, который улучшает утилизацию глюкозы тканями, снижает инсулинорезистентность, подавляет продукцию глюкозы, тормозит всасывание глюкозы в тонкой кишке. Он не вызывает гипогликемических состояний и способствует снижению массы тела, что обусловлено отсутствием стимуляции секреции инсулина. Однако метформин не показан больным с сердечной недостаточностью и ИБС.

Тиазолиндионы (троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон) - относительно новый класс препаратов, основным механизмом действия которого является снижение инсулинорезистентности тканей, главным образом мышечной и жировой. Однако этот класс препаратов не нашел еще широкого применения ни в нашей стране, ни за рубежом.

У больных с метаболическим синдромом и высоким риском атеросклероза и при недостаточном эффекте немедикаментозного и медикаментозного лечения ожирения показана терапия гиполиподемическими препаратами. По рекомендации Американской диабетической ассоциации у пациентов с инсулинорезистентностью нужно использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как только вторичная профилактика не дает возможности увеличить продолжительность жизни. Больным с инсулинорезистентностью рекомендуется такое же снижение уровня холестерина ЛПНП, как и больным с ИБС. Целевой уровень холестерина ЛПНП 1,15 ммоль/л.

У пациентов с инсулинорезистентностью целесообразно применение фибратов. Фибраты способствуют снижению уровня триглицеридов, повышению уровня холестерина ЛПВП, активности липопротеидлипазы (ЛПЛ) и усилению действия гипогликемических препаратов. Однако фибраты в меньшей степени, чем статины, снижают уровень холестерина ЛПНП, поэтому их можно рекомендовать больным с повышенным содержанием триглицеридов и нормальным холестеринов ЛПНП. При смешанной и изолированной гиперхолестеринемии показано применение статинов, которые являются препаратами выбора в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) обладают выраженным гипохолестеринемическим свойством, хорошо переносятся больными, вызывают минимальное количество побочных эффектов, не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами. Статины уменьшают заболеваемость и летальность, связанную с ИБС, а также общую смертность. Они положительно зарекомендовали себя при лечении пациентов с метаболическим синдромом, что связано со значительным снижением риска осложнений и смертности от ИБС.

Антигипертензивная терапия

Ингибиторы ангиотензинпревращаюшего фермента (ИАПФ). Препаратами выбора у больных с метаболическим синдромом являются ИАПФ, поскольку в ряде крупных многоцентровых исследованиях было достаточно убедительно доказано их метаболически нейтральное и органопротективное свойство. Действие ИАПФ связано с блокадой АПФ, при этом снижается в крови концентрация ангиотензина II - мощного вазоконстриктора - и повышается содержание брадикинина и почечных простагландинов, оказывающих вазодилатирующее действие, в результате чего уменьшается периферическое сопротивление сосудов. Преимуществом ИАПФ яшгяется их нейтральное действие на углеводный и липидный обмены. Кроме того, ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, оказывают прямое гипохолестеринемическое действие. Нефропротективный эффект ИАПФ обусловлен тем, что, блокируя образование ангиотензина II, они обеспечивают расширение выносящей артериолы клубочков, снижая тем самым внутриклубочковое гидростатическое давление. Ангиотензин II подавляет секрецию эндотелием оксида азота и стимулирует секрецию эндотелина-1. ИАПФ, блокируя синтез ангиотензина II, восстанавливают баланс эндотелиальных вазоактивных факторов, способствуя нормализации тонуса сосудов.

Бета-адреноблокаторы. Необходимость бета-блокаторов для лечения артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом и сахарного диабета типа 2 обоснована участием в патогенезе артериальной гипертензии повышенной активности симпатической нервной системы. На протяжении длительного времени применение бета-блокаторов у больных сахарным диабетом типа 2 было ограничено и даже противопоказано. Связано это с неблагоприятным влиянием неселективных бета-блокаторов на углеводный и липидный обмен. Многие селективные бета-блокаторы, применяемые ранее, утрачивают свою селективность в больших дозах, и их антагонизм проявляется и в отношении бета₂-адренорецепторов. Такие бета-блокаторы способны удлинять гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя бета-адренорецепторы поджелудочной железы, и таким образом тормозят высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные бета-блокаторы приводят к повышенной атерогенности.

За последние годы созданы бета-блокаторы (бисопролол, небиволол, метопролол) с высокой селективностью, способные блокировать в достаточной дозе только бета-адренорецепторы.

Важной особенностью небиволола, позволяющей говорить о нем как об одном из приоритетных препаратов для лечения пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, является влияние на продукцию оксида азота - одного из основных эндогенных вазодилататоров, выработка которого снижена у этих пациентов.

Антагонисты кальция. Предпочтением для лечения артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом пользуются антагонисты кальция недигидропиридинового ряда, что обусловлено их благоприятным влиянием на углеводный обмен. Кроме того, они улучшают почечную гемодинамику благодаря снижению внутриклубочкового давления. Применение короткодействующих препаратов нифедипина для лечения больных артериальной гипертензией, в т.ч. при метаболическом синдроме, нецелесообразно.

Мочегонные препараты (диуретики). В связи с участием в патогенезе артериальной гипертензии при метаболическим синдроме задержки натрия и гиперволемии больным с метаболическим синдромом показано применение диуретиков. Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими нарушениями. Применение больших доз тиазидных, петлевых и калийсберегающих диуретиков нежелательно в связи с их диабетогенным эффектом, повышением инсулинорезистентности на 20 % и неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. В настоящее время широкое применение получили новые препараты, тиазидоподобные, но существенно отличающиеся от них по своим свойствам, такие как индапамид (арифон).

Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Очевидные преимущества этих антигипертензивных препаратов - высокая гипотензивная активность и хорошая переносимость - были причиной того, что эксперты ВОЗ и ВНОК включили их в число лекарств первого ряда для лечения артериальной гипертензии. Антагонисты рецепторов ангиотензина II способны улучшать показатели углеводного обмена и снижать инсулинорезистентность, кроме того они обладают выраженным нефропротективным свойством. У больных сахарным диабетом типа 2 улучшают функцию почек, снижая протеинурию и улучшая почечную гемодинамику. В отношение липидного обмена антагонисты рецепторов ангиотензина II нейтральны.

Агонисты I₂-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин). Больным с метаболическими нарушениями эта группа препаратов показана в связи с их свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину и углеводный обмен. Кроме того, они обладают выраженным кардиопротективным свойством, способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка, уступающую только ИАПФ.

Грамотный выбор тактики лечения метаболического синдрома может привести к тому, что снижение массы тела вызовет снижение артериального давления и нормализацию метаболических нарушений, или гипогликемическая терапия наряду с компенсацией углеводного обмена приведет к снижению артериального давления и улучшению показателей липидного обмена. Гиполипидемическая терапия может повысить чувствительность тканей к инсулину и улучшить показатели углеводного обмена наряду с основным эффектом. А гипотензивная терапия, помимо основного действия, может улучшить показатели углеводного, липидного обмена и повысить чувствительность тканей к инсулину.